To B or not to B? (foliumzuur)

In het eerste deel over de B-vitamines zette ik ze allemaal voor je op een rijtje, van B1 tot en met B12. Tot mijn verrassing ontdekte ik dat ook sommige van die B-vitamines gevaarlijk kunnen zijn! Steeds meer mensen melden zich bij de dokter na het nemen van supplementen met vitamine B6. En het lukte een zwangere vrouw zelfs om zelfmoord te plegen met de foliumzuur (B11) die zij had gekregen om haar ongeboren baby te beschermen.

Wanneer iemand met 30 tot 40 pillen, die vanwege zwangerschap worden voorgeschreven, zichzelf om het leven kan brengen dan is dat middel geen onschuldige vitamine. Wat is het dan eigenlijk wel? En hoe zijn we erbij gekomen dat dit middel nodig is om een gezonde baby op de wereld te kunnen zetten?

Folaat is een essentiële voedingsstof, een vitamine (B9), die nodig is voor het vormen van DNA. Het zit vooral in groene bladgroente. DNA is nodig bij de celdeling, bijvoorbeeld bij de aanmaak van rode bloedcellen. Als er in 9 maanden een kind moet groeien dan is er sprake van nog veel meer celdeling. Een tekort aan folaat tijdens de zwangerschap kan leiden tot zwangerschapsbloedarmoede. Een aandoening die voorkwam bij zwangeren met een slecht dieet, waarbij zij geen groente of fruit aten.

Foliumzuur is een synthetische vorm van folaat, die standaard wordt gegeven aan vrouwen met een kinderwens, “om de kans op een open ruggetje te verkleinen”. Maar ook vrouwen die trouw foliumzuur innamen bleken nog steeds baby's te kunnen krijgen met open ruggetjes. Bewijs dat een tekort aan folaat of foliumzuur de oorzaak is van deze geboorteafwijking is er niet. Er is wel veel bewijs dat vitamine A geboorteafwijkingen kan veroorzaken. Vitamine A is geen essentiële voedingsstof. Foliumzuur ook niet en kent wel risico's.

Ook dit verhaal begon zo'n honderd jaar geleden, toen de net afgestudeerde Engelse arts Lucy Wills voor de Indian Medical Service in India mocht gaan werken. In 1928 vertrok ze naar Bombay om onderzoek te doen naar zwangerschapsbloedarmoede, een aandoening die veel voorkwam bij vrouwelijke textielarbeiders daar. Het viel haar op hoe slecht die vrouwen aten. Hier was duidelijk sprake van een voedingstekort. Een oud-leerling van Wills beschreef het in een gedetailleerde biografie als “een merkwaardige voorkeur voor wit voedsel”. ¹⁾

Vooral “wit eten” dus. Geen groente of fruit. En dan kregen ze “zwangerschapsbloedarmoede”. Maar foliumzuur wordt toch aan zwangeren gegeven tegen open ruggetjes? Ja, dat klopt. Maar blijkbaar was dat helemaal niet aan de orde destijds in India. Nergens in de gepubliceerde onderzoeken van Wills wordt daarover gerapporteerd, terwijl de vrouwen “een verwaarloosbare inname van groente en fruit” hadden. En daarmee een kennelijk tekort aan folaat.

Wills zag veel vrouwen, tijdens en na hun zwangerschap, maar over open ruggetjes repte ze met geen woord in haar rapporten. Het onderzoek ging over bloedarmoede, het gebrek aan gezonde rode bloedcellen bij de getroffen vrouwen. Gaf het tekort dat de vrouwen opliepen wel bloedarmoede maar geen open ruggetjes? Onderzoek op muizen lijkt inderdaad te bevestigen dat een tekort aan folaat niet genoeg is om een neuraalbuisdefect te veroorzaken, net zoals dat bij mensen ter discussie staat: ²⁾

Our results suggest that folate deficiency per se is insufficient to produce neural tube defects in normal mice.

Uit onze resultaten blijkt dat een tekort aan foliumzuur op zichzelf niet voldoende is om neuralebuisdefecten te veroorzaken bij normale muizen.

The relationship of folate deficiency to neural tube defects in humans is also controversial.

De relatie tussen folaattekort en neuralebuisdefecten bij mensen is ook controversieel.

Wills ontdekte dat ze met Marmite, een typisch Engels product, de bloedarmoede van die vrouwen kon behandelen. Daar moest een nog niet ontdekte vitamine in zitten! Vlak voor haar vertrek uit India, in 1931, publiceerde ze over haar succes met Marmite. Wetenschappers gingen aan de slag met de vraag welk stofje precies het geconstateerde effect had. Tien jaar later werd het stofje gevonden, gewonnen uit bladspinazie. Het werd daarom folaat genoemd, het woord voor “blad” in het Latijn.

Maar het echte folaat uit groente en fruit is zeer instabiel. Het reageert snel met de zuurstof uit de lucht, waardoor de wetenschappers uiteindelijk een ander stofje isoleerden.

Naturally occurring, reduced folates are chemically labile. In fact, the first identified folate, folic acid, was likely an artifact due to the lengthy isolation procedures, during which natural folates were largely decomposed by reacting with molecular oxygen, and a minor component among the oxidized products was folic acid ³⁾

Natuurlijk voorkomende, gereduceerde folaten zijn chemisch labiel. Sterker nog, het eerste geïdentificeerde folaat, foliumzuur, was waarschijnlijk een artefact vanwege de langdurige isolatieprocedures, waarbij natuurlijke folaten grotendeels werden afgebroken door reactie met moleculaire zuurstof, en foliumzuur een klein onderdeel was van de geoxideerde producten.

Het gevonden foliumzuur was wel heel stabiel en kon gemakkelijk worden nagemaakt. En ondanks dat het een afgeleide, een variant was, leek het goed te werken tegen de bloedarmoede. Foliumzuur werd een winstgevend medicament. In 1947 kwam Sidney Farber op het idee om het als geneesmiddel te testen op kankerpatiënten. Maar het middel bleek averechts te werken, het verergerde juist de ziekte! Een “acceleration phenomenon” schreef Farber later en ging op zoek naar middelen die juist foliumzuur blokkeren, het begin van chemotherapie. ⁴⁾⁵⁾

Ook uit latere onderzoeken blijkt dat het synthetische foliumzuur, dat vitamine B11 werd genoemd, niet zonder risico's is. Het heeft een ander profiel dan vitamine B9, het echte folaat uit planten. In ouderen versnelde suppletie met foliumzuur de mentale achteruitgang:

Unexpectedly, high folate intake was associated with a faster rate of cognitive decline. ⁶⁾

Onverwachts bleek dat een hoge inname van foliumzuur gepaard ging met een snellere cognitieve achteruitgang.

Ook bleek de immuunfunctie, het afweersysteem, snel achteruit te gaan bij deze gesuppleerde ouderen. Maar kan dat synthetische foliumzuur, ingenomen vanwege een zwangerschap, dan geen nadelig effect hebben op het kind? Jazeker, ook dat is gebleken. Vooral bij een hoge dosis en/of stapeling als gevolg van een gehinderde stofwisseling werden verbanden gevonden met een vertraagde hersenontwikkeling van de kinderen. ⁷⁾

In conclusion, this prospective mother-child cohort study shows that the use of high FAS dosages in the periconception period may have negative effects on cognitive development at ages 4–5 y. ⁸⁾

Concluderend laat deze prospectieve moeder-kindcohortstudie zien dat het gebruik van hoge foliumzuursuppletie-doseringen in de periconceptieperiode negatieve effecten kan hebben op de cognitieve ontwikkeling op de leeftijd van 4–5 jaar.

Maar hoe zit het nou met die open ruggetjes? Hoe kan het dat een middel dat te gevaarlijk is voor kankerpatiënten en voor versnelde achteruitgang zorgt, aan zwangere vrouwen wordt gegeven om hun vrucht te beschermen? Wie kwam er op het idee om dat te doen en waarom?

Het idee om met B-vitamines geboorteafwijkingen te verminderen ontstond in de jaren '50. Het was toen al bekend dat vitamine A teratogeen is: het kan allerlei geboorteafwijkingen veroorzaken. Het onderliggende mechanisme was niet bekend en vitamine A was officieel tot essentiële voedingsstof verklaard. Het vermoeden werd geopperd dat hoge dosering vitamine A een 'displacement deficiency', een 'verplaatsingstekort' veroorzaakte in het vitamine B-complex. Het geven van extra vitamine B zou dat effect van vitamine A daarom kunnen compenseren. In 1958 werd een experiment uitgevoerd op ratten, waarover werd gerapporteerd in Nature. En warempel, de gerapporteerde resultaten ondersteunden de hypothese! ⁹⁾

Weliswaar zat er in de groep A+B nog steeds een ernstige afwijking van een gespleten gehemelte, maar het was toch een heel stuk minder! Opmerkelijk is dat in dit experiment een 'blunderbuss' van B-vitamines werd gebruikt, maar geen foliumzuur (B11). De meer voor de hand liggende oplossing van het probleem, het verbannen van vitamine A , was blijkbaar geen optie. Integendeel, er werden wetten aangenomen die fabrikanten van margarine verplichtten om het toe te voegen. In 1961 werd in Nederland het Margarinebesluit door de regering als onderdeel van de Warenwet aangenomen met daarin “retinol (vitamine A)” als verplichte toevoeging. ¹⁰⁾

Dat inname van vitamine A geboorteafwijkingen kan veroorzaken is door de tijd heen uitgebreid gerapporteerd. In 1979 schreef Jan Geelen van het Radboudziekenhuis in Nijmegen er een gedetailleerd artikel over, met maar liefst 235 referenties. Experimenten op allerlei dieren toonden het effect aan, ongeacht de soort. Er was veel onderzoek uitgevoerd dat op mensen onethisch zou zijn, waardoor keihard bewijs voor het effect op mensen formeel ontbrak. Wel waren er talloze gevallen bekend waar aanstaande moeders zichzelf onbedoeld hadden vergiftigd met vitamine-supplementen. Jan Geelen concludeert dan ook in het rapport: ¹¹⁾

It can be concluded-that at this moment no definitive proof to the teratogenic effect of excess vitamin A in man exists. However, considering the results of experiments with different species of animals and the scarce data in man, hypervitaminosis A in pregnancy may have serious consequences for the developing embryo and fetus.

Geconcludeerd kan worden dat er op dit moment geen definitief bewijs is voor het teratogene effect van een teveel aan vitamine A bij de mens. Gezien de resultaten van experimenten met verschillende diersoorten en de schaarse gegevens bij de mens, kan hypervitaminose A tijdens de zwangerschap echter ernstige gevolgen hebben voor het zich ontwikkelende embryo en de foetus.

Ook het Lareb waarschuwt voor “het risico op aangeboren afwijkingen bij het ongeboren kind” bij Vitamine A “in hoge doseringen”. Foliumzuur wordt aanbevolen “vanaf minimaal vier weken vóór de zwangerschap”. ¹²⁾ Aan het gebruik van foliumzuur tijdens de zwangerschap besteedt het Lareb een eigen pagina. Daar bevestigen ze het beperkte effect van inname: ¹³⁾

Uit onderzoek blijkt dat het nemen van extra foliumzuur het risico op een kind met een neurale buisdefect (open ruggetje) verkleint.

Inderdaad. Net als in 1959 kon worden aangetoond dat met inname van foliumzuur het risico wellicht kleiner wordt, maar niet nul. Het meest aangehaalde onderzoek uit 1991 werd voortijdig afgebroken toen het gewenste resultaat was behaald. Het bewijs dat foliumzuur effectief is in het verkleinen van risico was geleverd, vonden de onderzoekers:

Folic acid supplementation starting before pregnancy can now be firmly recommended for all women who have had an affected pregnancy, and public health measures should be taken to ensure that the diet of all women who may bear children contains an adequate amount of folic acid. ¹⁴⁾

Het is nu ten zeerste aan te raden om foliumzuursuppletie te starten vóór de zwangerschap voor alle vrouwen die een zwangerschap met complicaties hebben gehad. Daarnaast moeten er maatregelen voor de volksgezondheid worden genomen om ervoor te zorgen dat de voeding van alle vrouwen die kinderen kunnen krijgen, voldoende foliumzuur bevat.

Heel opmerkelijk vind ik het dat in dit onderzoek een multivitamine werd gebruikt met een opvallend hoge dosering vitamine A. Een keuze die niet wordt onderbouwd of verklaard. Wisten de onderzoekers van het mogelijke effect van vitamine A op de vrucht? Vanwaar deze keuze?

Zolang zwangeren vitamine A blijven stapelen tot en na de conceptie, valt niet uit te sluiten dat het die inname is die de geboortedefecten veroorzaakt. Dat zou ook in lijn zijn met het hogere risico op latere leeftijd. En folaat zit in normale, gezonde voeding dus waarom dan risico's nemen met een medicament als foliumzuur?

Zou het niet een veel beter idee zijn om simpelweg het teratogene vitamine A te vermijden en gewoon boerenkool en spinazie te eten?

En hoe kan foliumzuur een positief effect hebben en tegelijkertijd ook schadelijk zijn? Daarover meer in een volgende blog!