Voordat we kijken naar vitamine A en vitamine D is het goed om ons eerst af te vragen wat nu eigenlijk precies een vitamine is. Of eigenlijk: wat het zou moeten zijn. De term 'vitamine' werd bedacht in 1912 en is heel waardevol geweest voor de acceptatie van een voor die tijd nieuw idee, namelijk dat voeding meer is dan alleen eiwitten, koolhydraten en vetten. Het was een Nederlander die het bewijs leverde voor dit revolutionaire idee. Gerrit Grijns toonde aan dat voor de vertering van koolhydraten uit rijst (de zetmeel uit de korrel) ook een minutieuze hoeveelheid van een stofje uit de schilletjes nodig was. Dit stofje kon de tropenziekte beriberi voorkomen en werd daarom anti-beriberi-factor genoemd. Het was de eerste uit een rij van “factoren” van bijbehorende gebreksziektes. In korte tijd ontstond er een koortsachtige zoektocht naar nog meer van die - mogelijk heel lucratieve - factoren.
De 19e eeuw was een tijd van voedselschaarste, armoede, honger en ziekte. Het was ook de tijd van het Nederlands imperialisme. Het gebied dat we nu Indonesië noemen was toen de kolonie Nederlands-Indië. Aan het einde van die negentiende eeuw vertrok de Nederlandse arts Christiaan Eijkman met een regeringsopdracht naar de kolonie, om onderzoek te doen naar de oorzaak van beriberi.
Als proefdieren gebruikte Eijkman kippen, maar het lukte niet om de ziekte van beriberi-lijders via besmetting naar de dieren over te brengen. Toch werden plotseling kippen uit zowel de testgroep als de controlegroep ziek. Een poosje later verdwenen de ziekteverschijnselen weer. Het laboratorium van Eijkman bevond zich op het terrein van het militair hospitaal, waar de kippen de luxe, gekookte witte rijst kregen die overbleef uit de keuken.
Christiaan Eijkman stelde vast dat de symptomen verdwenen wanneer de kippen ook de zemelen kregen, de schilletjes van de rijst. Eijkman deed zijn ontdekking in 1897 maar kon geen goede verklaring geven voor wat hij had gevonden. Zijn assistent Gerrit Grijns dacht dat er in de vliesjes een voor de stofwisseling onmisbare stof zou kunnen zitten. Nadat hij jaren had besteed om andere mogelijkheden uit te sluiten, bleef voor hem geen andere verklaring mogelijk. Grijns beschreef zijn bevinding in 1901 in het Geneeskundig Tijdschrift voor Nederlands-Indië.
Er blijft ons dus geen andere weg open, dan te erkennen dat de gewone eisch aan een voedingsmiddel gesteld, het bevatten van een zeker kwantum verteerbaar eiwit, koolhydraten en vetten, niet voldoende is. 1)
Gerrit Grijns had het bij het rechte eind. Hij is de echte ontdekker van de vitamines. Maar hij kreeg er niet de Nobelprijs voor. Zelfs de theorie wordt niet aan hem toegedicht. In 1906 deed Frederick Gowland Hopkins tijdens een voordracht in Londen zijn legendarische uitspraak die de geschiedenis zou ingaan als de vitamine-theorie:
No animal can live upon a mixture of pure protein, fat, and carbohydrate, and even when the necessary inorganic material is carefully supplied the animal still cannot flourish. The animal body is adjusted to live either upon plant tissues or the tissues of other animals, and these contain countless substances other than the proteins, carbohydrates, and fats.2)
Geen enkel dier kan leven van een mengsel van pure eiwitten, vetten en koolhydraten, en zelfs als het noodzakelijke anorganische materiaal zorgvuldig wordt aangevoerd, kan het dier nog steeds niet gedijen. Het dierlijk lichaam is aangepast om te leven van plantenweefsels of van de weefsels van andere dieren, en deze bevatten talloze andere stoffen dan de eiwitten, koolhydraten en vetten.
Uiteindelijk werd besloten om vitamines met letters te gaan aanduiden. Het anti-beriberi-stofje zou voortaan vitamine B heten. We kennen het nu als vitamine B1, want uiteindelijk bleek een heel complex van stofjes een rol te spelen. De genummerde B-vitamines zijn voornamelijk cofactoren die nodig zijn voor allerlei enzymen. Die rol verklaart waarom er maar zo minutieus weinig van een vitamine nodig is; de enzymen doen immers zelf niet mee aan de stofwisselingsreacties. Ze worden niet verbruikt. En in de schilletjes zit zo weinig dat er honderden kilo's van nodig waren om dat ene stofje, die eerstgevonden vitamine, te kunnen isoleren!
Het was ook in 1912 dat Noorse onderzoekers ontdekten dat de ziekte scheurbuik waarschijnlijk werd veroorzaakt door het ontbreken van een anti-scheurbuik-stofje. Dat stofje kennen we nu als vitamine C of ascorbinezuur. Is het niet opmerkelijk dat de eerste twee ontdekte vitamines niet de eerste letters van het alfabet dragen? Dat is te danken aan de bedenker van het vitamine-alfabet, Elmer McCollum. Hij eigende zichzelf de eerste letter toe en ook de ontdekking van vitamine A. De letters B en C waren voor de al gevonden wateroplosbare vitamines terwijl vitamine A vetoplosbaar was. Later vond hij nog een tweede “vetoplosbare vitamine” en logischerwijs werd dat vitamine D. Honderd jaar later roept zijn gedrag nog steeds vragen op. De ontdekkingsreis van de vitamines is waarschijnlijk minder fraai verlopen dan het vaak wordt voorgesteld.
In zijn artikel voor de viering van 100 jaar vitamines schrijft Richard Semba: “In plaats van een mythisch verhaal over de bekroning van wetenschappelijke doorbraken, was de realiteit een langzame, stapsgewijze vooruitgang die tegenslagen, tegenstrijdigheden, weerleggingen en wat bedrog omvatte.plugin-autotooltip__default plugin-autotooltip_big"Rather than a mythical story of crowning scientific breakthroughs, the reality was a slow, stepwise progress that included setbacks, contradictions, refutations, and some chicanery."” Semba wijdt speciaal een paragraaf aan het “wetenschappelijk wangedrag van Elmer McCollumplugin-autotooltip__default plugin-autotooltip_big"scientific misconduct by Elmer McCollum"” en benoemt daarin -onderbouwd met referenties- de onterechte claim van McCollum op de ontdekking van vitamine A. 3) In het boek “The Vitamin A Story” schrijft Semba: “Een wolk van beschuldigingen van ethische ongepastheid en professioneel wangedrag begeleidde het vertrek van McCollum uit Madison en werd in gedrukte vorm geventileerd in het tijdschrift Science.plugin-autotooltip__default plugin-autotooltip_big"A cloud of accusations of ethical impropriety and professional misconduct accompanied McCollum’s departure from Madison and was aired in print in the journal Science."” 4)5)
Krachtige term
In het beroemde artikel uit 1912 poneert Casimir Funk voor het eerst de term “vitamine”. In het artikel bespreekt Funk de ziektes beriberi, scheurbuik en pellagra. Drie volksziektes die gebreksziektes leken te zijn. Er werd druk gezocht naar de ontbrekende stofjes waardoor de respectievelijke ziektes zouden worden veroorzaakt. Funk noemt in zijn artikel ook rachitis als een mogelijke gebreksziekte en moedigt vitamine-experimenten aan om dat te onderzoeken. Hij vermeldt daarbij wel dat nog veel te weinig bekend is over de enzymen en hormonen die hoogstwaarschijnlijk ontstaan uit de vitamines: 6)
I think that experiments with vitamines, which can at least do no harm, ought to be performed here in order to ascertain if a deficiency of the latter is not the real primary cause of the disease.
Ik denk dat er hier experimenten met vitamines moeten worden uitgevoerd, die in ieder geval geen kwaad kunnen, om vast te stellen of een tekort aan deze laatste niet de werkelijke hoofdoorzaak van de ziekte is.
It is obvious that the minute amount necessary cannot be considered from the point of view of food. It is most probable that they are used as such or transformed into substances which are able to act in small quantities.
Het is duidelijk dat de minieme hoeveelheid die nodig is, niet vanuit het oogpunt van voedsel kan worden beschouwd. Het is het meest waarschijnlijk dat ze als zodanig worden gebruikt of worden omgezet in stoffen die in kleine hoeveelheden kunnen werken.
Toen Casimir Funk de term “vitamine” voorstelde in zijn wetenschappelijk publicatie van 1912, zocht hij naar een term die lekker klonk en die iedereen zou passen. De term was misschien niet helemaal juist (want er werden geen “amines” gevonden) maar het hielp bij de acceptatie van het idee van gebreksziektes. Het hielp ook bij het ontstaan van een snelgroeiende vitamine-industrie die niet werd gehinderd door regelgeving.
In 1920 schreef Casimir Funk het boek “Die Vitamine: Ihre Bedeutung Für Die Physiologie Und Pathologie” met daarin de volgende voetnoot.7)
In principe vind ik het heel belangrijk dat het toen heersende concept van de onmisbaarheid van lipoiden of nucleïnesubstanties werd vervangen door het fundamenteel andere concept van vitamines. Tegelijkertijd zou ik willen benadrukken dat toen ik de naam “vitamine” gaf, ik me er terdege van bewust was dat deze stoffen later misschien als niet-amineachtig zouden worden herkend. Maar ik was geïnteresseerd in het vinden van een naam die aangenaam klinkend was en in ieders idioom paste, omdat ik toen al geen twijfel had over de juistheid en toekomstige populariteit van het nieuwe gebied. Zoals we uit het historische deel hadden gezien, was er geen gebrek aan stemmen die de noodzaak aan andere voedselingrediënten voor de voeding van dieren, buiten de destijds bekende, vermoedden. Deze meningen waren mij in 1912 helaas onbekend, omdat ze door geen enkel experimenteel bewijs werden bevestigd. Ik was echter de eerste om te erkennen dat het om een nieuwe klasse van chemische stoffen ging, een mening die ik ook nu er 8 jaar zijn verstreken, niet hoef te veranderen.
Ook in 1920 lanceerde Parke, Davis and Company (nu onderdeel van Pfizer) het vitamine-preparaat Metagen. Het bevatte alle tot dan toe bekende vitamines (A, B en C). 8)
Fig. 1: Metagen-advertentie
Het eerste vitamine-mineralen-preparaat kwam van handelaar Francis B. Mastin, die er binnen een jaar een miljoen dollar omzet mee maakte. En dat meer dan honderd jaar geleden!
Fig. 2: Mastins vitamine-mineralen-tabletten uit 1916 voor mannen en voor vrouwen
Maar ook Casimir Funk zelf bracht vitamine-pillen op de markt, gemaakt uit levertraanolie.
Fig. 3: Funks vitamine-preparaat uit de jaren 1920
De term lijkt nog niets aan kracht te hebben ingeboet en is onlosmakelijk verbonden met gezondheid en vitaliteit. Dat geldt in Nederland ook zo.
Ook Nederlanders gebruiken steeds vaker voedingssupplementen en besteden daar steeds meer geld aan. Ten opzichte van 2022 steeg in 2023 de markt met ruim 10 procent naar een recordhoogte. 9)10) In 2024 steeg het opnieuw, nu met 11 procent, naar een recordhoogte van 860 miljoen Euro. 11)
Ongeveer 6 op de 10 volwassenen gebruiken voedingssupplementen, zo blijkt uit onderzoeken van het RIVM en uit commercieel marktonderzoek. 12) Het supplement vitamine D is veruit het meestgebruikte voedingssupplement en is meerdere malen door de branchevereniging uitgeroepen tot “supplement van het jaar”.
Meer weerstand
Meer dan de helft van de mensen in Nederland investeert aanzienlijk moeite en geld in de aankoop en inname van voedingssupplementen. Wat zijn de motivaties van die investering en hoe verwachten deze mensen hiervan te profiteren? Het CBS hoorde meestal “voor de zekerheid” van hun respondenten, gevolgd door “op (arts)advies” en “wegens gezondheidsklachten”. 13) Het meest gehoorde antwoord op die vraag in het marktonderzoek van Multiscope is “immuunsysteem” en daarna “spieren, botten en gewrichten”.
Weerstand is de meestgenoemde reden om zowel voedings- als kruidensupplementen te gebruiken. 14)
Als beloning voor de almaar groeiende besteding aan supplementen rekenen consumenten op een sterker systeem om ziektes af te wenden en een beter, of langer goed functionerend, bewegingsapparaat. Zij nemen vitamines “voor de zekerheid”; het kan immers geen kwaad. Het imago van vitamines lijkt vanzelfsprekend verbonden met het adagium “baat het niet, dan schaadt het niet”.
Meer prevalentie
Maar wat zou het effect kunnen zijn op onze gezondheid van al die voedingssupplementen? Wordt Nederland minder chronisch ziek? Nemen ouderdomsziektes af? Integendeel, volgens Nivel Zorgregistraties Eerste Lijn is het “absolute aantal mensen met één of meer chronische aandoeningen in de periode 2011-2022 toegenomen”. Ook na correctie is in de gestandaardiseerde cijfers een stijging te zien:
Vanaf de leeftijd van 40 jaar neemt de prevalentie sterk toe. 15)
Het RIVM schrijft:
In 2018 had 57 procent van de mensen minimaal één chronische aandoening; in 2040 is dat 60 procent. 16)
De definitie
Funk doelde met zijn term “vitamine” duidelijk op de in te nemen micro-voedingsstof zelf en niet op het door het lichaam aangemaakte enzym of hormoon waarvoor die vitamine nodig is. In 1970 definieerde neurowetenschapper en Nobelprijswinnaar 17) Paul Greengard een vitamine als volgt:
A vitamin may be broadly defined as a substance that is essential for the maintenance of normal metabolic functions but is not synthesized in the body and, therefore, must be furnished from an exogenous source.18)
Een vitamine kan grofweg worden gedefinieerd als een stof die essentieel is voor het in stand houden van normale metabolische functies, maar die niet in het lichaam wordt gesynthetiseerd en daarom moet worden verkregen uit een exogene bron.
Het beroemde boek The Pharmacological Basis of Therapeutics staat bekend als “de farmacologische bijbel” en is nog steeds in gebruik. In 1970 schreef Paul Greengard voor dat boek een hoofdstuk over vitamines. In de introductie begint Greengard eerst met een definitie van de term vitamine en vervolgt dan met een kritische beschouwing. Bij een normaal dieet krijgt elk individu voldoende vitamines binnen, schrijft Greengard. En in een pure, chemische vorm moeten we ze zien als 'drugs', medicamenten. Greengard waarschuwt ook voor de giftige effecten van excessieve inname, vooral bij de vetoplosbare vitamines.
Probably no single class of drugs has been the target of as much quackery, misunderstanding, misinterpretation and misuse as the vitamins [..].
Waarschijnlijk is geen enkele klasse medicijnen het doelwit geweest van zoveel kwakzalverij, misverstanden, verkeerde interpretaties en misbruik als de vitamines [..].
Met de kennis van nu moeten we vaststellen dat vitamine A en vitamine D niet in lijn zijn met de bedoelingen van Funk, noch voldoen aan de definitie van Greengard. Het zijn namelijk allebei stoffen die door het lichaam zelf worden aangemaakt. Voor vitamine A bleek enkele jaren na de ontdekking ervan, dat de stof die wel aan de definitie voldoet, het plantaardige caroteen is.
Zowel retinol (vitamine Aplugin-autotooltip__default plugin-autotooltip_bigDe term "vitamine A" wordt vaak gebruikt voor de groep van stoffen uit dat metabolisme, de vitamine A-stofwisseling. Op deze website wordt met vitamine A altijd de stof retinol bedoeld.) als colecalciferol (vitamine Dplugin-autotooltip__default plugin-autotooltip_bigDe term "vitamine D" wordt vaak gebruikt voor de groep van stoffen uit dat metabolisme, de vitamine D-stofwisseling. Op deze website wordt met vitamine D altijd de stof colecalciferol bedoeld. De Engelse schrijfwijze is cholecalciferol.) maken bovendien deel uit van interne regelsystemen. Deze systemen zorgen ervoor dat de eigen aanmaak wordt begrensd. Als die stoffen echter van buitenaf overmatig worden toegevoegd, via het dieet of door “suppletie”, dan worden de regelsystemen die de eigen aanmaak begrenzen omzeild en kunnen bloedwaarden te hoog oplopen.
Daarbovenop is de bepaling van de bloedwaarde voor vitamine D gebaseerd op een onjuiste aanname. In plaats van de concentratie van vitamine D in het bloed te meten, wordt een afgeleide bepaald, namelijk de waarde van de stof 25-hydroxyvitamine D (afgekort als 25-OHD of 25-D). Er wordt verondersteld dat deze waarde een maat is voor de werkelijke vitamine D in het bloed. Een directe klinische vitamine D-bepaling (van colecalciferol) is niet beschikbaar.
De concentratie van 25-D heeft echter geen een-op-een-relatie met die van vitamine D. Het is daarom geen zekere afspiegeling van vitamine D in het bloed. Onderzoeken hebben aangetoond dat de waarde van 25-D door ziekteprocessen kan worden teruggeregeld. Als dat gebeurt, dan wordt dat geïnterpreteerd als een “vitamine D-tekort”, terwijl de concentratie van vitamine D in feite onbekend is want die werd niet bepaald. 19)20)
Vitamine A en vitamine D zijn beiden zeer gevaarlijk. Al in de jaren '20, toen de stoffen werden ontdekt, waarschuwden onderzoekers voor de dodelijke gevaren ervan in levertraanolie (zie kader). Deze olie uit visselevers werd door hen steeds gebruikt bij het onderzoek naar de twee vetoplosbare vitamines. Pas rond 1930 werd duidelijk dat het plantaardige caroteen de eigenlijke essentiële stof is waaruit retinol (vitamine A), zoals die was gevonden in de levers, ontstaat. Eerder was al gevonden dat colecalciferol (vitamine D) door het lichaam zelf wordt gevormd, vooral onder invloed van zonlicht.
In 1928 publiceerden Leslie Harris en Thomas Moore een overzicht van giftige effecten van vitamine A en/of vitamine D die tot dan door onderzoekers waren gerapporteerd. Het was de Japanner Katsumi Takahashi die in 1925 als eerste in het Engels publiceerde over de dodelijkheid van vitamine A, dat toen nog “biosterin” werd genoemd. Er was voor een rat maar een paar milligram van nodig om deze te doden.
Harris en Moore deden zelf een controle-onderzoek met vitamine D. Ook vitamine D bleek dodelijk voor de ratten, die allen binnen drie weken overleden. 21)
In 1945 werd er nog een artikel gepubliceerd door Thomas Moore en Yinglai Wang waarin de toxiciteit van beide vitamines, zoals gevonden door verschillende onderzoekers, nog eens werd bevestigd door de tientallen onderzoeken die werden aangehaald: 22)
The principal observations of the Japanese workers in regard to the ill effects of excess of vitamin A concentrates when given orally were confirmed by Harris & Moore (1928), Chevallier, Cornil & Chabre (1934), Simola & Kalaga (1934), Lewis & Reti (1934), Ypsilanti (1935) and Ocana (1935).
De voornaamste observaties van de Japanse werkers met betrekking tot de nadelige gevolgen van een teveel aan vitamine A-concentraten bij orale toediening werden bevestigd door Harris & Moore (1928), Chevallier, Cornil & Chabre (1934), Simola & Kalaga (1934), Lewis en Reti (1934), Ypsilanti (1935) en Ocana (1935).
It must also be remembered that concentrates rich in vitamin A are often equally rich in vitamin D, which is known to be toxic when given in great excess.
We moeten ook niet vergeten dat concentraten die rijk zijn aan vitamine A vaak even rijk zijn aan vitamine D, waarvan bekend is dat het giftig is als het in grote overmaat wordt gegeven.
Desalniettemin worden door margarinefabrikanten beide vitamines A en D routinematig aan hun producten toegevoegd. Dit is zo “door middel van een convenant tussen het ministerie van VWS, de Nederlandse margarinefabrikanten en de handel geregeld”. “Een zelfde afspraak is vastgelegd door de leden van de internationale Margarine Association van Europese landen (IMACE) in de ‘code of practice on vitamin A & D fortification of margarines and fat spreads’”.23)
Eerder werd de toevoeging van vitamines A en D afgedwongen middels het Margarinebesluit van 1961 (Warenwet). 24) De gedachtegang hierachter is “dat het substitutieproducten zijn van boter, waarin van nature vitamine A en vitamine D zit.” “Om ervoor te zorgen dat de Nederlandse bevolking voldoende vitamine A en vitamine D binnenkrijgt” worden deze toegevoegd.25) “Deze afspraak is vastgelegd in het ‘Convenant vitaminering smeerbare vetten’ (1999).” 26) “In dit convenant verbindt de margarine-industrie [..] zich tot de vrijwillige vitaminering van margarines, halvarines, bak- en braadproducten en andere soortgelijke [vloeibare] producten.”
In al deze documenten wordt echter buiten beschouwing gelaten dat de melkveehouderij sinds jaar en dag volop gebruik maakt van synthetische vitaminesupplementen (A en D) die onvermijdelijk via de melkvetten worden doorgegeven. Hoeveel vitamine A en vitamine D zou er werkelijk “van nature” in boter zitten?
Belangen en standaarden
In 1929 schreef Thomas Moore in het vooraanstaande blad The Lancet dat - zeer waarschijnlijk - caroteen uit wortelen door het proefdier wordt omgezet in vitamine A. In 1930 volgde nog een rapport van Moore waarin hij zijn ontdekking bevestigde. 27)28)
Misschien denk je nu: mooi, de echte vitamine was gevonden! En het gebruik van de gevaarlijke levers uit kadavers was een vergissing. Beter ten halve gekeerd, dan ten hele gedwaald! Zo leek het in eerste instantie ook te gaan. Maar wat uiteindelijk volgde was een draai van 180 graden.
In 1931 werden de standaarden vastgesteld voor vitamine A en vitamine D. Dit was belangrijk voor handel en industrie, bijvoorbeeld om vitaminepreparaten te kunnen beoordelen. De standaard voor vitamine A werd toen gebaseerd op het veilige caroteen, de plantaardige voorloper. De stof ergosterol werd verondersteld de plantaardige voorloper van vitamine D te zijn. Ergosterol werd gekozen als de standaard voor vitamine D.
Dit bleef allemaal zo totdat na de Tweede Wereldoorlog de net opgerichte Wereldgezondheidsorganisatie de taak van het standaardiseren overnam. Sindsdien zijn de standaarden gebaseerd op de lichaamseigen stoffen waarvan de giftigheid al in de jaren '20 was vastgesteld en steeds opnieuw bevestigd. Een opmerkelijke draai. Begin jaren '40 was alvast begonnen met het uitvaardigen van aanbevolen innames waarin “veilige doseringen” werden vastgelegd.
In 1931 vond de eerste “International Conference on Vitamin Standards” plaats in Londen, onder auspiciën van de Volkerenbond (die in 1946 te gronde ging met de komst van de Verenigde Naties). Daar werden de standaarden vastgelegd voor alle vitamines. De standaard voor vitamine A werd gebaseerd op het plantaardige caroteen. Die van vitamine D op (UV-bestraalde) ergosterol, de toen veronderstelde plantaardige voorloper van vitamine D. Ergosterol is echter een myco-sterol, een sterol uit de schimmels waarmee planten zijn verontreinigd. 29) Bij de tweede bijeenkomst in 1934 werd de standaard voor vitamine A verbeterd en werd het pure bèta-caroteen aangewezen als basis.
In de jaren '40 werden een aantal belangrijke nieuwe organisaties opgericht:
1940: de Food and Nutrition Board, een Amerikaanse overheidsinstantie,
1941: de Nutrition Foundation, een initiatief van de Amerikaanse voedingsindustrie,
1945: de Verenigde Naties, een wereldwijde diplomatieke en politieke organisatie,
De Food and Nutrition Board zou voortaan de Recommended Daily Allowance (RDA) voor vitamines vaststellen. In 1941 werd op de National Nutrition Conference for Defense de eerste RDA gepresenteerd. In 1949 kwam de WHO General Assembly voor het eerst bij elkaar en werden de standaarden voor vitamines aangepast. De standaard voor vitamine A werd veranderd van bèta-caroteen naar een ester van vitamine A (die inmiddels kon worden gesynthetiseerd). De basis voor de standaard voor vitamine D werd voortaan colecalciferol. 30)31)
Het veranderen van de standaard voor vitamine A door de WHO in 1949 had nogal wat voeten in aarde. Er werd een commissie ingesteld die de conversiefactor moest bepalen van bèta-caroteen naar vitamine A. Het verslag dat in 1951 over de verhandelingen werd gepubliceerd is hilarisch. De voorstellen waren alle kanten op gegaan en er was veel onenigheid geweest tussen partijen.
From the other side of the Atlantic, it appeared that vitamin A was lost in the Atlantic, for it started out labelled with a certain value in U.S.P. units, but on arrival in England was labelled with a smaller number of international units in spite of the fact that no difference between the value of these two units could be officially recognized in the United States. Goodwill overcame the difficulties somehow and we got our vitaminized margarine.32)
Vanaf de andere kant van de Atlantische Oceaan leek het erop dat vitamine A in de Atlantische Oceaan verloren was gegaan. Bij vertrek werd het gelabeld met een bepaalde waarde in Amerikaanse eenheden, maar bij aankomst in Engeland werd het gelabeld met een kleiner aantal internationale eenheden, ondanks het feit dat er in de Verenigde Staten officieel geen verschil tussen de waarde van deze twee eenheden kon worden erkend. Goodwill overwon de moeilijkheden op de een of andere manier en we kregen onze gevitamineerde margarine.
Het vaststellen van de juiste verhouding was een volstrekt onmogelijke opdracht gebleken. De commissie was dan ook zeer opgelucht toen, met hulp uit Amerika, een compromis werd bereikt.
We were greatly relieved to feel that we had not to undertake yet another collaborative investigation.33)
We waren enorm opgelucht dat we niet opnieuw een gezamenlijk onderzoek hoefden te starten.
Maar als we bedenken dat ons lijf zelf de conversie van bèta-caroteen naar vitamine A begrenst (het zal zichzelf immers niet vergiftigen) dan kunnen we begrijpen hoe onwaarschijnlijk het is dat zo een vaste verhouding kan worden gevonden. Het lijf regelt simpelweg het omzetten terug zodra een zeker niveau in het bloed aanwezig is. De conversie is een geregeld systeem met terugkoppeling. 34)
Al die tijd waren de toxische effecten van vitamine A (retinol) en vitamine D (colecalciferol) welbekend. Charles Glen King was aangesteld als de eerste wetenschappelijk directeur van de Nutrition Foundation, opgericht door de voedingsindustrie. In 1976 publiceerde hij het boek A Good Idea over de geschiedenis van de stichting. Hij erkent daarin de toxiciteit en ook de incidenten die hadden plaatsgevonden, maar als verklaring daarvoor verwijst hij naar het beperkte begrip van het publiek. Meer controle door de FDA zou nodig zijn om de mensen te beschermen tegen hun onwetendheid. En passant maakt hij nog de vergelijking van vitamine A met tafelzout en water. 😳
Vanaf de jaren '70 kreeg het onderzoek naar vitamine A en vitamine D een aantal onverwachte wendingen. Er bleken veel meer stofjes te zijn betrokken bij die stofwisselingen; voor zowel vitamine A als vitamine D bleek een aaneenschakeling van verschillende metabolieten voor het uiteindelijke effect te zorgen. Vervolgens kwam ook de signaal-werking als een verrassing: het betekende dat er opeens sprake was van steroïde- en retinoïde-hormonen!35)36)37)38)
Maar dat was nog lang niet alles. Uiteindelijk werd ontdekt dat vitamine A en vitamine D beiden zelfs een cruciale rol spelen in de genexpressie! Voor het vertalen van ons erfelijk materiaal, ons DNA, naar de bijbehorende proteïnen spelen beide stoffen een cruciale rol. Voor bijvoorbeeld de bouwstoffen voor het skelet, of enzymen en afweerstoffen is een goed functionerende vitamine A- en D-stofwisseling nodig.
Een verstoring tijdens de embryonale ontwikkeling geeft kans op geboorteafwijkingen. Verstoringen tijdens de groei en vroege ontwikkeling bij kinderen vormen een risico op afwijkingen aan bijvoorbeeld het bewegingsapparaat of gebit. Op latere leeftijd kunnen door een verstoord systeem allerlei uiteenlopende chronische en immuunziektes ontstaan. Het verstoren van dat genetische systeem kan verstrekkende gevolgen hebben. Gevolgen zo divers dat het verband met een vitamine-vergiftiging lastig te herkennen valt.
Voor vitamine A werden meer dan 500 doelgenen gevonden die worden uitgedrukt in de bijbehorende proteïnen. Voor vitamine D minstens 913, maar mogelijk zijn het er zelfs duizenden. Beide vitamines zijn onlosmakelijk betrokken bij de genexpressie, het vertalen van DNA naar de benodigde eiwitten in vrijwel al onze lichaamscellen. Door de grote verscheidenheid van al die eiwitten kan een verstoring ook tot zeer uiteenlopende symptomen leiden. 39)40)41)
Essentiële enzymen
In de stofwisselingen van zowel vitamine A als vitamine D spelen enzymen een cruciale rol. Om van het ene stofje naar het andere te gaan en daarmee de opeenvolgende stappen in het metabolisme te doorlopen zijn enzymen nodig. Enzymen zijn bio-katalysatoren die ervoor zorgen dat die stofjes gemakkelijk van het een naar het ander worden omgezet. Ook deze enzymen zijn eiwitten (proteïnen) die via transcriptie uit DNA worden vertaald en uitgedrukt (aangemaakt).
Nu is het heel opvallend dat zo'n cruciaal enzym voor het vitamine A-metabolisme, namelijk BCO1plugin-autotooltip__defaultBeta Carotene Oxygenase 1, wordt aangemaakt in het vitamine D-metabolisme. BCO1 is namelijk een direct doelgen van de vitamine D-receptor. Het staat vermeld als BCMO1plugin-autotooltip__default plugin-autotooltip_bigBeta-carotene 15,15'-monooxygenase 1, maar dat bleek onjuist want het is een dioxygenase. in tabel 4 van het hierboven genoemde onderzoek uit 2005 dat 913 doelgenen herkende. 42)
Andersom valt het op dat het vitamine A-metabolisme grote invloed heeft op de aanmaak van belangrijke enzymen die nodig zijn in het vitamine D-metabolisme. 43) Onderzoeken laten zien dat inname van vitamine A de werking van het vitamine D-metabolisme kan hinderen: 44)45)
Therefore, at the molecular level both vitamin A and D require RXR proteins to function as a partner in heterodimer formation in preparation for transcriptive action.
Daarom hebben zowel vitamine A als D op moleculair niveau RXR-eiwitten nodig om te functioneren als partner bij de vorming van heterodimeren ter voorbereiding op transcriptie.
It is not clear, however, how the excess vitamin A interferes with the action of vitamin D.
Het is echter niet duidelijk hoe de overmaat aan vitamine A de werking van vitamine D verstoort.
In conclusion, an intake of vitamin A corresponding to about one serving of liver antagonizes the rapid intestinal calcium response to physiological levels of vitamin D in man.
Concluderend kan worden gesteld dat een inname van vitamine A, overeenkomend met ongeveer één portie lever, de snelle reactie van calcium in de darmen op de fysiologische niveaus van vitamine D bij de mens tegenwerkt.
Zowel vitamine A als vitamine D spelen een belangrijke rol bij de genexpressie. In beide gevallen wordt uiteindelijk de bij de transcriptionele activator behorende receptor geactiveerd. De laatste metaboliet in het vitamine A-metabolisme activeert de nucleaire retinoïnezuurreceptor (RAR). Deze activering initieert transcriptie, de vertaling van genetische codes naar de productie van eiwitten, oftewel genexpressie. In het vitamine D-metabolisme is het 1,25-D (ook wel calcitriol of 1,25-dihydroxyvitamine D genoemd) dat de Vitamine D-receptor (VDR) activeert voor de transcriptie van genen naar eiwitten.
Zowel de receptor VDR als RAR vormen een heterodimeer met een van de drie retinoïde X-receptoren. De lokaal gevormde actieve metabolieten beïnvloeden de immuunrespons bij zowel vitamine A als vitamine D: 46)47)48)
Vitamins A and D have received particular attention in
recent years as these vitamins have been shown to have an unexpected and crucial effect
on the immune response.
Vitamines A en D hebben de afgelopen jaren bijzondere aandacht gekregen, omdat is aangetoond dat deze vitamines een onverwacht en cruciaal effect hebben op de immuunrespons.
Locally produced 1,25 D can act on immune cells in an autocrine or paracrine manner.
Lokaal geproduceerd 1,25 D kan op autocriene of paracriene wijze op immuuncellen inwerken.
Although 1,25 D clearly exerts immunomodulatory activity in vitro and in vivo, its relative physiological role in maintaining immune tolerance and in shaping immune responses is still unclear. Moreover, as retinoic acid and 1,25 D can potentially antagonize each other’s effects, it will be important to dissect the interplay between 1,25 D, retinoic acid and other mechanisms of immunomodulation in vivo.
Hoewel 1,25 D duidelijk immunomodulerende activiteit uitoefent in vitro en in vivo, is de relatieve fysiologische rol ervan bij het handhaven van immuuntolerantie en bij het vormgeven van immuunreacties nog steeds onduidelijk. Bovendien, aangezien retinoïnezuur en 1,25 D elkaars effecten potentieel kunnen tegenwerken, zal het belangrijk zijn om de wisselwerking tussen 1,25 D, retinoïnezuur en andere mechanismen van immunomodulatie in vivo te ontleden.
In 2012 maakten onderzoekers met een cryogene electronenmicroscoop beelden van het VDR-RXR-complex. 49) Links in het plaatje hieronder zijn de samengestelde beelden te zien van de heterodimeer, rechts ingevuld met de moleculaire structuren.
Ook in de animatie van Drew Berry uit 2016 zien we de VDR-RXR-heterodimeer, met links opnieuw de VDR en rechts (erachter) de RXR als “adjacent receptor”. De heterodimeer is gekoppeld aan het dubbelstrengs DNA, waar het een Vitamine D Response Element (VDRE) heeft gevonden.
Wonderbaarlijke machine
Graag laat ik met onderstaande video van WEHI TV zien hoe prachtig die hele gen-uitdrukkende transcriptie-machine functioneert. Dit gebeurt voortdurend in onze lijven, dag en nacht, 24×7. Dat moeten we niet willen verstoren!
Aan het einde van de 20e eeuw bleken de vitamines A en D heel anders te werken dan eerder verondersteld. De puzzel van vitamine A en vitamine D bleek veel complexer dan het honderd jaar eerder leek.
Jeffrey D Roizen, Caela Long, Alex Casella, Lauren O'Lear, Ilana Caplan, Meizan Lai, Issac Sasson, Ravinder Singh, Andrew J Makowski, Rebecca Simmons, Michael A LevineJournal of Bone and Mineral Research 34/6p1068-1073
Oxford University Press (OUP)DOI:10.1002/jbmr.3686
Sanna-Mari Aatsinki, Mahmoud-Sobhy Elkhwanky, Outi Kummu, Mikko Karpale, Marcin Buler, Pirkko Viitala, Valtteri Rinne, Maija Mutikainen, Pasi Tavi, Andras Franko, Rudolf J. Wiesner, Kari T. Chambers, Brian N. Finck, Jukka HakkolaDiabetes 68/5p918-931
American Diabetes AssociationDOI:10.2337/db18-1050
Tian-Tian Wang, Luz Elisa Tavera-Mendoza, David Laperriere, Eric Libby, Naomi Burton MacLeod, Yoshihiko Nagai, Veronique Bourdeau, Anna Konstorum, Benjamin Lallemant, Rui Zhang, Sylvie Mader, John H. WhiteMolecular Endocrinology 19/11p2685-2695
Carlo dela Seña, Kenneth M. Riedl, Sureshbabu Narayanasamy, Robert W. Curley, Steven J. Schwartz, Earl H. HarrisonJournal of Biological Chemistry 289/19p13661-13666
Tian-Tian Wang, Frederick P. Nestel, Véronique Bourdeau, Yoshihiko Nagai, Qiuyu Wang, Jie Liao, Luz Tavera-Mendoza, Roberto Lin, John W. Hanrahan, Sylvie Mader, John H. WhiteThe Journal of Immunology 173/5p2909-2912
The American Association of ImmunologistsDOI:10.4049/jimmunol.173.5.2909
