Was het genetisch? Of gewoon gif?

Halverwege de vorige eeuw werd besloten dat iedereen aan de vitamine D moest. Het kon grootschalig worden geproduceerd en zou voortaan worden toegevoegd aan kunstboters, zuigelingenmelk en in sommige landen zelfs aan allerlei andere zuivelproducten. Dat leek allemaal goed te gaan tot in de jaren 1950 de UK de “verrijking” nog wat verder opvoerde. Kinderen werden ernstig ziek en sommigen overleden. De honderden gevallen van vergiftiging met dodelijke slachtoffertjes waren aanleiding voor veel Europese landen om het toevoegen van vitamine D aan banden te leggen. In de UK werd de verrijking weer teruggeschroefd, naar ongeveer een tiende, om de vergiftiging te stoppen. ¹⁾

Maar hoe kan zoiets heilzaams als een vitamine nou voor zo ernstige vergiftiging zorgen dat kinderen overlijden? Als je de pagina over vitamine D op deze website hebt gelezen dan zul je begrijpen dat dat niet meer dan logisch is. Dan is het met het opvoeren van de dosis een kwestie van tijd voordat de eerste slachtoffertjes vallen. Niet voor niets is colecalciferol ook rattengif. Maar wetenschappers in de UK hadden dat inzicht destijds niet. Zij bleven ervan overtuigd dat die toevoeging van colecalciferol niet, of althans niet de enige oorzaak kon zijn van de dodelijke vergiftigingen.

Want colecalciferol is een vitamine, veilig en vitaal! En niet alle kinderen gingen eraan dood, toch? Dan móest er nog iets anders aan de hand zijn. Iets in de familie, iets genetisch of zo. Er werd een mooie naam bedacht voor deze afwijking: Idiopathic Infantile Hypercalcemia. En vervolgens daarvan nog twee types: HCINF1 en HCINF2. Vergiftiging door colecalciferol, de voor de hand liggende verklaring, werd genegeerd. Ockhams scheermes werd niet toegepast.

En in 2011 was het dan eindelijk zover. Het gen was gevonden! Of eigenlijk, de mutatie. Althans, er waren verschillen gevonden in een gen voor het enzym dat die overmaat aan vitamine D zou moeten afbreken. In 7 van de 8 patiëntjes, die waren uitgezocht voor het onderzoek, waren die verschillen met de veronderstelde standaard aangetroffen. Alleen het achtste patiëntje had niet die mutaties, maar wel de diagnose HCINF1. Vreemd, niet? Och, de oorzaak was gevonden voor die rare overgevoeligheid voor vitamine D-vergiftiging. Het was bewezen genetisch! Nu kon er een genetische test worden ontwikkeld en voortaan iedereen gescreend!

Maar het bleef dwars zitten, dat ene patiëntje. Want ook in praktijk had niet iedereen met de diagnose HCINF1 de gevonden mutatie. Dus werd er met de pet rondgegaan, nog wat meer geld gevraagd voor meer onderzoek. Dat kwam er. En opeens, in 2023, stond het in de kranten! De oplossing was gevonden van het inmiddels 80-jaar oude vitamine D-mysterie dat aan zoveel baby's het leven had gekost! Hulde aan de East Anglia Universiteit. Het probleem zat hem niet alleen in die mutaties, ook de vorm van het gen kon afwijken! Een doorbraak! Eindelijk dan toch het raadsel opgelost. Nu hoeven we nooit meer baby's te vergiftigen met vitamine D. Ook de behandeling was bedacht:

Treatment includes avoidance of vitamin D supplementation in subjects with the particular genetic abnormalities we have identified. ²⁾

De behandeling bestaat uit het vermijden van vitamine D-suppletie bij personen met de specifieke genetische afwijkingen die wij hebben geïdentificeerd.

Vermijden van vitamine D-suppletie! Briljant! En bedenk ook even waar we dit allemaal aan te danken hebben. In 1989 werd al gewerkt aan de plannen voor het Human Genome Project. Dat had als doel het in kaart brengen van het hele menselijke genoom, met de belofte dat alle genetische oorzaken van ziektes zouden worden gevonden en behandelingen ontwikkeld. Al in 1978 was ontdekt dat sikkelcelanemie werd veroorzaakt door een afwijking op het hemoglobine-gen. Een erfelijke ziekte die je kunt krijgen, maar alleen als toevallig jouw beide ouders dat gen bij zich dragen. Het is nog steeds de bekendste “autosomaal recessieve” aandoening. ³⁾

Drie miljard dollar werd er uitgetrokken om alle genen in kaart te brengen. De verwachtingen waren hooggespannen, want nu konden van al die ziektes die “in de familie zaten” de gen-afwijkingen worden gevonden. Maar er is niet veel van terechtgekomen. Tegen het jaar 2010 waren er honderden onderzoeken uitgevoerd, die weinig tot niets hadden opgeleverd. In plaats van doorbraken in de krant werden er twijfels geuit. ⁴⁾

The first GWA was published in 2005, and by 2009, 400 genome wide association studies had been completed at a cost of several million dollars each; but they yielded almost nothing of use.

Indeed, after 10 years of effort, geneticists are almost back to square one in knowing where to look for the roots of common disease.

De eerste GWA werd gepubliceerd in 2005, en in 2009 waren er 400 genoomwijde associatiestudies afgerond, die elk enkele miljoenen dollars kostten; maar ze leverden vrijwel niets bruikbaars op.

Na 10 jaar onderzoek zijn genetici bijna terug bij af als het gaat om het vinden van de oorzaken van veelvoorkomende ziekten.

Maar zoals de publicatie van de East Anglia Universiteit laat zien werd de zoektocht niet opgegeven. De lijst van vage associaties groeit nog steeds. Correlaties van kleine genetische verschillen die niet per se functionele afwijkingen als gevolg hebben. We noemen ze SNP's en dat spreek je uit als “snips”. Associaties dus. Geen zekerheid over oorzakelijke verbanden. Toch worden ze vaak breed uitgemeten in de krantenkoppen. “Gen gevonden!” Zoek daar maar eens op.

Deze scoorde hoog in mijn resultatenlijst: Nieuwe genetische mutatie gevonden bij verschillende vormen van erfelijke kanker. ⁵⁾ Zouden de onderzoekers van het LUMC ook weten dat het P53-gen genoemd wordt in onderzoek naar gen-expressie bij zowel het vitamine A- als het vitamine D-metabolisme? Betekent dat niet dat de productie van p53-eiwitten al verstoord kan worden door overmatige inname van een van deze twee, of beide vitamines?

En hier nog een voorbeeld van eigen bodem: Vierde alzheimer-gen gevonden. Wacht, werd er door onderzoekers van het VU MC, Erasmus MC en de TU Delft een nieuw gen gevonden voor de ziekte Alzheimer? Neen. Er werd met software gezocht naar nieuwe verschillen in de buurt van een gen dat al langer bekend was. En er waren al drie genen aangewezen die “betrokken [waren] bij het ontstaan van een erfelijke vorm van de ziekte van Alzheimer”. ⁶⁾ Oh, is er dan een ziekte van Alzheimer die net als sikkelcelanemie overerft? Welnee. Maar er zijn wel associaties aangewezen van genetische verschillen die vaker werden gezien bij mensen met Alzheimer. De termen “genetisch” en “erfelijk” hebben hier niet dezelfde betekenis.

De “afwijkingen” werden gevonden bij drie genen: PSEN1, PSEN2 en APP. En laten dit nou net alle drie genen zijn waarvoor een goed functionerende vitamine D-stofwisseling van belang is. Het zijn namelijk alle drie doelgenen van de Vitamine D-receptor. Verstoring van dat metabolisme, bijvoorbeeld door vergiftiging met vitamine D, kan de transcriptie verstoren van die genen. En het nieuw “vastgestelde gen”? Is dat ook een doelgen van de VDR? Jazeker! Ook SOLR-1 staat in tabel 4 van Wang et al (2005). ⁷⁾

Maar wat betekent het als alles naar die VDR leidt? Als dat inderdaad zo is dan mogen we wel heel voorzichtig zijn met alles wat die vitamine D-stofwisseling kan verstoren. Zoals overmatige inname van vitamine D (maar ook A), die tot gevolg kan hebben dat die genen niet goed worden vertaald naar de eiwitten. Net zoals bij de Turkse peuter uit een eerdere blog. Veel van de genen voor de eiwitten die zij nodig had voor de aanmaak van tandglazuur en tandbeen worden door de VDR getranscribeerd. Dat ging helemaal mis na de “stoottherapie” met vitamine D.

En hoe zit het dan met die macula-degeneratie uit die eerdere blog? Zijn daar ook associaties voor gevonden met bepaalde genen? Jazeker! Een belangrijk onderzoek met de naam CAREDS somt er een flink aantal op onder het kopje “SNP Associations With AMD”. Inderdaad “Associations”, niet “Causations”. ⁸⁾ De volgende genen worden daar genoemd en ze komen allemaal voor in de tabellen van Wang et al, stuk voor stuk:

In andere onderzoeken worden ook nog HTRA1 (PRSS11) en CFH (FHL1) genoemd. ⁹⁾,¹⁰⁾ Allemaal in tabel 4 van Wang et al. Allemaal afhankelijk van een goedwerkende vitamine D-stofwisseling. Ook het gen dat door de onderzoekers van de East Anglia Universiteit werd aangewezen, CYP24A1, staat in Wang et al. Het is zelf afhankelijk van een gezonde vitamine D-stofwisseling! En die ging beter werken met minder, niet met meer vitamine D3, ofwel colecalciferol, ook wel rattengif. ☠️